zt 困扰纷争的新冠三年 (上) by 微小的世界

       转眼间新冠三年已过，回首看一片萧杀景象；一夜间瘟疫横行肆虐，生死间芸芸众生茫然。新冠三年彻底改变我们生活的方方面面，也在科技领域引起的巨大争论，本文试图以科普的方式分析（1）消灭病毒或与共存的路线之争，（2）全民核酸之殇，(3)中国的疫苗乱象，（4）mRNA疫苗的局限与自然感染获得免疫的风险，（5）展示了目前有关新冠病毒起源方面的证据及两种假设的尖锐矛盾。由于篇幅较长，分为上下两部分。人微言轻，认知有限，仅供参考。

消灭与共存的路线之争

       在人与病毒的关系中，非常渺小 (直径20-400纳米，新冠病毒约为100纳米 ) 结构简单（单一核酸与为数不多的蛋白）的病毒属于主动进攻的一方，进入细胞内增殖后释放再感染下一个目标是其根本的属性——寄生性。与之相比，我们机体始终处于被动防御的一方，或通过免疫系统将入侵的病毒抵御在外，或将病毒杀死在我们细胞内，或容忍病毒与之共存。这一过程取决于病毒的基本特性，也取决于我们免疫（抵抗）系统的效能，也取决于我们在对病毒认知基础上开发的疫苗与抗病毒药物。显然，病毒主动入侵在前，我们被动防御在后，加上疫苗与药物研制的滞后，因此在绝大多数情况下人类需要容忍病毒并与之共存，控制或减轻其传播与危害性已成为当今的科学共识。一味地追求消灭病毒不仅需要付出沉痛的代价，也是严重背离科学精神的鲁莽行为。

      目前我们对付新冠这类新发传染病依赖于三项技术手段①控制传染源与切断传播途径，②接种疫苗，③使用有效的药物。2019年底武汉爆发不明新冠肺炎之时，由于在当时我们对致病的病毒仅有初步的了解，根本谈不上疫苗的研制与抗病毒药物的开发，因此采取果断措施控制传染源和切断其传播途径来防止其蔓延成为当务之急，而彻底封城成为当时唯一的选择，有其科学的合理性与现实的必要性。得益于中央与地方各级政府严格的强制隔离措施以及百姓的配合，新冠疫情在2020到2021年在中国大陆得到有效的扑灭与遏制，这是不可否认的事实。虽然在其后的疫苗研制（下述）与抗病毒药物的开发领域也有所建树，虽然科学结论表明新冠病毒在不断变异，在2021年底到2022年初已由毒力显著下降而传播力恐怖的Omicron占主导地位时，虽然世界上大多数科学家与国家选择了与病毒共存之路，但习领导下的中国依然迷恋于人民战争式的极端清零，将科学防疫上升制度优越性的高度，完全违背科学原则，不惜一切代价地对病毒实行围追堵截，强行推广全民核酸，全城静默，健康码，出行码，层层加码。其结果必然是忽视与病毒共存的科学性，在疫苗接种、药物（退烧药、Paxlovid）、医护相关培训、医院ICU等设备方面建设毫无建树，一旦传播力恐怖的Omicron突破我们表面上严防死守其实是不堪一击的防线而形成燎原之势，大溃败在所难免。可悲的是在Omicron蔓延无法控制之时又错误地选择在呼吸道疾病高发的冬季作突袭式放开，酿成了当今中国的疫情海啸与大量人口死亡的惨剧。

      与中国相反，民主化的美国社会在新冠疫情爆发之初没有实行严格的口罩政策与隔离措施，既无疫苗又无有效的抗病毒药物之下只有裸奔一段时间，新冠感染肆虐横行，死伤惨重也就不足为奇了。凭借其超一流的科技实力，美国先后生产出两款高效的新冠mRNA疫苗 (Pfizer-BioNTech, Moderna) 与抗病毒药Paxlovid (Pfizer) 等，凭借mRNA疫苗的广泛接种与抗病毒药的临床使用，并提倡戴口罩等一定的隔离措施，加上自然感染形成的免疫，美国在与新冠病毒的共存竞赛中逐站上风。

    综上所述，中美殊途同归，以美国为代表的大多数国家走的是依赖科学的与病毒共存之路，虽然在起始之时与中途有许多挫折与反复，但民主与科学始终坚持，个人的知情权与选择权优先，从而慢慢取得成功。相反，中国在近三年的时间里一直坚持极端的消灭病毒的清零政策，尤其是在Omicron流行期间变本加厉，完全违背科学与民主，清零失败在所难免。去年12月的彻底躺平，走上了毫无章法的与病毒共存之路，从一个极端走向另一个极端，充分暴露了中国政府管控能力的强悍与治国能力的严重不足。

全民核酸之殇

        基于体外扩增靶基因片段的PCR（聚合酶链反应，即大众口中的核酸检测）是1985年由Kary Mullis发明的伟大技术，现已广泛生物科技领域与医疗诊断，目前已成为临床感染性疾病及遗传性疾病的主要诊断手段，新冠病毒的感染也不例外，在抗原快筛试剂盒需要等待单克隆抗体/多抗的前提下，快速特异的PCR技术成为确定病毒感染的唯一可靠的手段。

    与2002年11月始发于广东的非典（SARS）相比，对于2019年底武汉爆发的不明原因肺炎，中国对病原体的确定取得了突飞猛进的进步，明确为新冠病毒 (SARS-CoV 2) 感染所致的传染病，根据其发表的核苷酸序列，很快RT-PCR诊断试剂盒（核酸检测）应运而生，成为世界各地各级医院诊断新冠感染的必要手段，对新冠疫情的防控及指导临床治疗起关键的作用。三年来即使是新冠病毒在不断变异，但针对保守核苷酸序列的RT-PCR技术特异如初，应用于新冠病毒从原始株到Delta型再到Omicron的实验诊断中，也可根据变异的核苷酸序列发展相对应的新诊断试剂盒，可以说核酸检测已成为新冠三年来最耀眼的明星之一。

 不知何时核酸检测在中国异化成为强制的全员筛选，与行程码一起成为人们日常生活中的必需品，核酸阴性证明成为普通人努力维系正常生活的通行证。虽然各地仅有零星阳性的报道，虽然以无症状感染者居多，但各级政府乐此不疲地兴起全员核酸检测的措施，以配合中央的清零政策。为了达到快速筛选的目标，为了节省检测成本，中国普遍采用10人为一组的混合检测法，通过复查阳性混合管来筛选新冠病毒感染者。这种方法的弊端有：1，是混合后显著降低病毒粒子的浓度，导致部分低病毒感染者的假阴性结果，其补救办法①是在核酸提取过程中加入磁珠以吸附病毒的RNA，因成本高而弃用；②是将PCR扩增的循环数增加到40个，从而显著增加假阳性者；③是再次/多次的核酸检测，这也是国内天天核酸检测的理论依据。2，是核酸检测点常常大排长龙而成为病毒的播散地，特别是在Omicron恐怖的传染力面前，在排队做核酸的过程中存在着感染micron的巨大风险。

 另一方面，由于PCR技术的超敏感性，通过35个循环的扩增其理论的靶基因片段达到2³⁵，因此可以检测到单一的病毒粒子。正因如此，各种原因导致的假阳性屡见不鲜，特别是样本处理过程中的交叉污染，因此需要严格的实验环境与严苛的质量标准（QC）。在中央清零政策与各级政府巨大财政的支持下，全员核酸检测催生了巨大的市场需求，核酸公司如雨后春笋般出现于神州大地，造就了万亿GDP产业链的核酸盛世。为了追求尽快筛选出阳性感染者，国内将PCR扩增的循环数到40，五个扩增循环的增加意味着本底噪声32倍的扩大，往往导致假阳性检出的显著增加，为下一次的全员核酸检测提供了重要依据。由于与国际通用的标准不同，导致在2022年冬奥会期间国外选手频频被阳性，在强烈抗议下被迫重新修正。更令人气愤的是，少数核酸公司为了业绩以造假方式人为的制造阳性结果，从而达到再次区域全员核酸检测的目的。

欧美国家医院多采用单管的核酸检测，也有检测公司 (LabCorp) 采用磁珠吸附的混合法；为配合新冠疫情的防控，政府将大量的新冠抗原快筛试剂盒寄到各家各户，方便民众在家自我检测，将核酸阳性与抗原自测阳性均列为新冠感染。抗原快筛试剂盒优点不再叙述，其缺点是准确性与敏感性均不如核酸检测，阳性反应存在着一定的滞后性，因此需要每天检测。欧美国家采取自愿的原则进行核酸检测，同时结合于广泛的抗原自我快筛，体现了科学与民主的精髓。

可以看出，中国违背科学原则地将全民核酸检测运动上升到国家高度，成千上万的“核酸采样亭”如雨后春笋般冒出，建立了横跨各地的步行XX分钟的核酸“采样圈”，核酸检测与行程码成为常态化的严苛防控措施，导致国家与地方的财政支出庞大，成为压垮中国经济的一捆稻草。去年12月7日的突袭式放开，随着全民核酸检测的取消与抗原快筛试剂盒的缺乏，导致医生与患者均处于无法判定其是否新冠感染的窘境，国家卫健委也停止新冠感染人数的公布，成为21世纪的哗天下之大稽。

中国疫苗之乱象

       疫苗是人类社会战胜重大传染病的的强大武器，也是衡量一个国家科技水平的重要指针。在政府的大力支持下，中国生物科学家在2020年初以中国速度先后研制成功两种新冠疫苗——腺病毒5型为载体的重组疫苗和灭活疫苗，开创了世界的先河，目前在研的还有重组蛋白疫苗，mRNA疫苗等数十项。在科技力量相对薄弱的中国，在一片浮躁的科研气氛中，新冠疫苗的大跃进必然导致乱象横生，烂尾遍地。

欺瞒1：2020年2月陈院士发明的 “重组腺病毒5型新冠疫苗” 放了一颗大卫星，引起了轰动效应，荣誉接踵而来，仿佛成为中国与世界人民战胜新冠的希望。但时至今日依然没有下文，院士也销声匿迹。分析后发现该项目在设计之初存在的致命缺陷。由于我们呼吸道感染5型腺病毒极为普遍，国内文献报道超过70% 的人群存在着抗5型腺病毒的抗体，因此在含阳性抗体的人群接种重组腺病毒5型新冠疫苗意味着根本无效，甚至有可能诱发体内存在的抗腺病毒抗体结合抗原（即接种的疫苗）形成免疫复合物从而诱发的免疫损伤。令人遗憾的是，国内科学界对其装聋作哑，无人发声。至于现在重新包装的吸入型重组腺病毒5型新冠疫苗，换汤不换药，继续行骗。

欺瞒2：采用古老成熟技术生产灭活疫苗是发展中国家应对新发传染病的首选，因此中国在应对新冠疫情的爆发之初选择灭活疫苗是符合国情国力的正确选择，新冠灭活疫苗有科兴与国药两款通过世界卫生组织（WHO）紧急授权使用标志着中国科技取得了巨大的进步。由于国内对灭活疫苗接种后的抗体水平监测处于空白，因此疫苗的评价处于真空状态。随着疫苗外交的开展，新冠灭活疫苗保护效果差的问题不断暴露，接种后中和抗体滴度低，且随着时间的推移下降明显，对新冠病毒的原始株（武汉分离）的结果差强人意，对Delta与现在流行的Omicron效果更差，对70岁以上老年人及有严重基础/代谢疾病的其它人群的保护作用只能说是有胜于无的尴尬地步。许多国家弃用灭活疫苗而转为接种mRNA疫苗，标志着中国疫苗外交的失败。

欺瞒3：由于灭活疫苗存在的杂蛋白较多，这些蛋白常诱导机体产生各式各样的非中和抗体，它们是否存在抗体依赖的增强效应（ADE）？ADE指的是非中和抗体与新冠病毒结合后将病毒快速导入含Fc受体的细胞内，促进病毒的增殖，导致较强的机体损伤，不知道国内最近报道的 “较多的Omicron感染者呈现较强的症状以及白肺（重症肺炎）现象” 是否与灭活疫苗诱发的ADE有关？由于该项研究属于禁区，国内无人敢问。

又爱又恨：与传统的灭活疫苗对比，横空出世的mRNA疫苗（Pfizer-BioNTech与Moderna）有诸多优势，如研发时间短，诱导中和抗体效价高，保护效果更好，且容易调整结构以应对变异株，易于大规模生产，无需严格的3级生物安全措施（BSL-3）等。随着mRNA疫苗在欧美国家的广泛接种，其对新冠感染导致的重症与死亡率的显著降低获得了世界卫生组织（WHO）与各国的肯定。紧跟世界潮流，中国也加紧其国产mRNA疫苗的研制，目前有瑞科生物、神州细胞、康希诺的mRNA疫苗还在试验中，可见中国对先进高效的mRNA疫苗技术是非常渴望的。另一方面，上海复星医药集团有限公司在2021年初引进一亿剂BioNTech mRNA疫苗（复必泰），其申请资料于2021年7月上交国家医药管理局审批，但至今没有下文。非常诡异的是，复必泰已在港澳台接种使用，也可接种于在华工作生活的德国人。即使是在疫情海啸的今天，中国政府仍止多次拒绝美欧提供的紧急mRNA疫苗的帮助。

        综上所述，中国的疫苗计划以高调开始，随着腺病毒疫苗的始乱终弃，随着国产mRNA疫苗的停滞不前与引进的复必泰的束之高阁，伴随着时间的推移我们既往接种灭活疫苗产生的中和抗体的消失殆尽，伴随着严厉封控降低我们机体的基础免疫力，伴随着传播力恐怖的Omicron到来，缺乏抵抗力的中国芸芸众生处于巨大的免疫鸿沟之中，一旦有病毒突破，灭顶之灾随时可能发生。在这次突然放开的一夜之间，亿万感染的海啸扑面而来，幸免者寥寥无几，中国政府忽视庞大的老弱病残群体（70岁以上老年人、有严重基础/代谢疾病的高危人群）对接种高效mRNA疫苗获得免疫保护的迫切要求，从而导致大量老年人的重症与死亡，与“人民至上，生命至上”的誓言背道而騃。

      如果用我们生活中的例子来比较灭活疫苗与mRNA疫苗，就犹如二战时使用的普通航空炸弹与当今使用的巡航导弹，差代明显，新冠灭活疫苗的研发真实地反映了当今中国的科技水平，mRNA疫苗充分体现了美国强大的创新力，雄厚的基础研究，高效的成果/专利转化力。当然，mRNA疫苗有其使用的局限性与不足，存在着新冠病毒的变异而导致的免疫保护性下降的问题，故Pfizer-BioNTech与Moderna均推出mRNA加强针，近期更推出针对新冠原始株与Omicron BA.4/BA. 5变异株的双价疫苗。也由于我们对新冠病毒特性有许多未知，对其未来的变异难于判定，因此没有必要神话mRNA疫苗。